肝脏不仅是人体代谢的核心器官，更是消化功能的重要调控者。它通过分泌胆汁帮助脂肪消化，参与营养物质的合成与储存，并在解毒过程中保护肠道健康。中国是肝病大国，每年新发肝衰竭人数大于50万。目前最有效的治疗方案为肝移植，但高昂的治疗费用和紧缺的肝源使得每年只有约6000例患者能够接受肝移植手术。微知卓生物科技有限公司拥有国际领先的细胞分化与生产技术，是一家专注于重症肝脏疾病及细胞治疗的新型生物医药技术公司。除了体外肝功能支持系统HepaCure生物人工肝之外，另一款公司产品：通过自组装形成类器官结构的可增殖的人原代肝细胞（ProliHH）更是为肝类器官的临床应用奠定了核心基础。微囊包裹的可增殖人肝细胞类器官（encapsulated ProliHHs liver organoids, eLO）通过维持肝肠轴的稳态，保护肠道屏障，减少肠道来源的内毒素，从而促进肝脏再生，可有效改善手术后肝衰竭[1]。肝脏类器官为肝脏疾病建模、药物筛选及再生医学等领域同样带来了重大突破。本文简单介绍肝脏类器官相关的技术、来源、应用以及技术挑战。
肝脏类器官技术
肝脏类器官是三维(3D)细胞培养系统，能够模拟人体肝脏的复杂结构和功能，代表了肝脏疾病研究和药物开发的革命性技术，作为体外模型的肝类器官，可在传统体内外测试与临床试验之间架起桥梁（图1），用于药物发现与开发[2]。这些类器官不仅能够复制肝脏的生理学特征，还能在体外维持长期培养，为研究人员提供了前所未有的研究平台。
肝脏类器官来源
肝脏类器官主要有3类来源：
- 原代肝细胞来源类器官：直接从患者肝组织分离培养，保留患者特异性遗传特征，更适用于个性化医疗研究[3]。
- iPSC来源类器官：由诱导多能干细胞分化而来可大规模生产，避免伦理问题在基因编辑和疾病建模方面具有优势[4]。
- 肿瘤来源类器官：从肝癌组织培养建立，保留肿瘤的异质性和遗传特征，用于癌症研究和药物筛选[5]。
肝脏类器官应用
- 基于肝脏类器官的疾病模型构建。如非酒精性脂肪性肝病(NASH)类器官模型，能够反馈肝纤维化、脂肪滴沉积、上皮-间质转化的关键病理特征[6]。如肝细胞癌(HCC) 类器官模型，模拟原发肿瘤的遗传和形态特征，为个性化治疗测试和药物敏感性评估提供平台[7]。
- 肝脏类器官可以用于药物开发与筛选应用。相比于传统模型无法准确预测人体药物反应和毒性，肝脏类器官可支持高通量药物筛选和患者特异性治疗开发，在肝毒性研究方面具有重要价值[8]。基于患者特异性类器官药物敏感性测试为指导临床精准用药提供参考，为新药开发靶点验证提供平台[5]。
- 肝脏类器官有希望应用于再生医学与细胞治疗。例如肝细胞类器官移植，小规模临床试验验证，细胞治疗安全性评估，功能恢复效果评价等[9]。
技术挑战
类器官技术挑战主要在于：生理学特征不典型，缺乏功能性血管和免疫成分，营养分布和标准化程度有限；批次间差异较大，培养条件标准化不足，质控体系有待完善；临床转化困难，需要优化规模化生产工艺，开发免疫耐受策略，评估长期安全性。
总结与展望
肝脏类器官技术在过去几年中取得了显著进展，从基础研究逐步走向临床应用。该技术在疾病建模、药物筛选、个性化医疗和再生医学方面展现出巨大潜力。目前类器官与微流控器官芯片系统集成技术，有望改善营养供应和废物清除，提供更可控的培养环境[10]。另外，通过类器官多组分系统构建或基因编辑技术推进临床转化应用。随着技术的不断成熟和标准化程度的提高，肝脏类器官有望在未来5-10年内成为肝脏疾病研究和治疗的重要工具，为解决肝脏疾病这一全球健康挑战提供新的解决方案。
文献：
1. Yuan, X., et al., Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure. Cell Stem Cell, 2024. 31(4): p. 484-498.e5.
2. Lee, J., et al., Advances in liver organoids: model systems for liver disease. Arch Pharm Res, 2022. 45(6): p. 390-400.
3. Pastore, M., et al., Organoids and spheroids: advanced in vitro models for liver cancer research. Front Cell Dev Biol, 2024. 12: p. 1536854.
4. Paradiso, A., et al., In vitro functional models for human liver diseases and drug screening: beyond animal testing. Biomater Sci, 2023. 11(9): p. 2988-3015.
5. Song, X., et al., Liver organoids and their application in liver cancer research. Regen Ther, 2024. 25: p. 128-137.
6. Yamamoto, H., T. Usui, and K. Sasaki, [Development of liver organoids from NASH model mice and their application to drug discovery]. Nihon Yakurigaku Zasshi, 2021. 156(5): p. 275-281.
7. Nuciforo, S., et al., Organoid Models of Human Liver Cancers Derived from Tumor Needle Biopsies. Cell Rep, 2018. 24(5): p. 1363-1376.
8. Suhito, I. and T.-H. Kim, Recent advances and challenges in organoid-on-a-chip technology. Organoid, 2022. 2: p. e4.
9. Peng, W.C., L.J. Kraaier, and T.A. Kluiver, Hepatocyte organoids and cell transplantation: What the future holds. Exp Mol Med, 2021. 53(10): p. 1512-1528.
10. Elmokhtar, M.M.A.I.A.Z.Y., The liver organoid’s past, present and future: a personalized medicine strategy. International Journal of Health Sciences, 2024. 8(S1), 972–998.
撰稿人：王莹
