细胞治疗产品作为生物医药领域的前沿品类，以其个性化、靶向性的治疗优势，成为攻克恶性肿瘤、罕见病等重大疾病的重要方向。此类产品以活细胞为核心成分，生产过程涉及供体材料处理、细胞培养、病毒载体构建等特殊环节，对无菌控制的要求更为严苛。2025年3月，国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录（征求意见稿）（以下简称“征求意见稿”），在现行2011年实施版本基础上，结合国际监管趋势与行业技术发展，构建了更系统的无菌质量管控体系。本文立足细胞治疗产品的生产特性，对比分析两个版本的核心差异。

1.修订背景与细胞治疗行业适配性导向

1.1修订背景：回应细胞治疗行业特殊风险管控需求

现行无菌药品附录自2011年实施以来，为无菌药品的生产建立了基础管控框架，但细胞治疗行业近年来呈现出快速发展态势，其产品具有供体个体差异大、生产批量小、工艺个性化强、对温度敏感且易受微生物污染等特殊性，现行条款已难以全面覆盖此类产品的全链条风险管控需求。同时，国际层面如欧盟GMP附录1修订后，强化了先进疗法医药产品（ATMPs，含细胞治疗产品）的无菌生产要求，推动污染控制策略（CCS）、质量风险管理（QRM）等理念的系统应用。此次征求意见稿的发布，既是对标国际先进监管标准的必然要求，也是解决我国细胞治疗行业无菌生产痛点、保障产品临床安全的关键举措。

1.2核心导向：兼顾合规刚性与细胞治疗技术创新特性

相较于现行版本，征求意见稿的核心导向更贴合细胞治疗行业发展需求，具体体现为：一是从“终端检验”转向“全过程防控”，契合细胞治疗产品无法依赖终端灭菌、需全流程保障无菌的生产特点；二是推动“经验型合规”向“科学型合规”转型，强调基于风险评估的个性化管控，适配细胞治疗产品批量小、工艺可变范围窄的特性；三是实现与国际标准实质接轨，降低我国细胞治疗产品出海的合规壁垒；四是鼓励密闭系统、隔离器等新技术应用，兼顾人员操作安全性与产品无菌保障水平，契合细胞治疗产品手工操作环节多的工艺现状。

2.新版无菌药品附录（征求意见稿）核心解读

新版附录以PIC/S附录1为基准，结合细胞治疗产品“活细胞核心、个性化生产、全流程无菌依赖”的特性，通过理念革新、技术细化、体系完善三大维度构建管控框架，核心条款解读如下。

2.1管理理念革新类条款：从被动合规到主动防控

2.1.1污染控制策略（CCS）法定化条款：新版附录首次将CCS作为强制性要求，明确需覆盖厂房工艺设计、设施设备、人员管理、公用系统、物料控制等全要素，建立文件化、可验证、动态更新的风险控制体系。对细胞治疗企业而言，此条款要求CCS必须延伸至供体材料接收（传染性病原体筛查、微生物负荷控制）、细胞培养（培养基无菌性、耗材灭菌有效性）、病毒载体构建（交叉污染规避）、成品低温储运（微生物滋生防控）等特殊环节，针对供体个体差异大的特点制定差异化防控措施，本质是将分散的污染控制要求系统化、体系化。

2.1.2质量风险管理（QRM）全生命周期条款：新增QRM原则性要求，强调基于科学数据量化风险，明确关键控制点与偏差处置预案。细胞治疗产品批量小、工艺参数敏感，需通过QRM重点管控细胞复苏、扩增、转导等环节的参数波动，以及手工操作带来的人为污染风险，例如通过风险评估确定不同供体材料的无菌检测频次与合格标准，实现资源优化配置与精准防控。

2.2技术要求升级类条款：适配细胞治疗工艺特性

2.2.1生产环境精细化控制条款：明确A级区浮游菌需达到“无生长”标准，悬浮粒子监测覆盖灌装全流程，强制建立消毒剂轮换矩阵（禁止单一消毒剂连续使用超21天），同时要求开展气流流型可视化验证。细胞治疗核心操作区（细胞接种、病毒转导、成品分装）多为B级背景下局部A级环境，该条款可精准管控动态操作中的环境污染风险；而细胞培养常用的C级环境，需通过强化温湿度稳定性监控，规避环境波动对细胞活性与无菌性的双重影响。

2.2.2新技术应用规范条款：新增密闭系统、一次性使用系统（SUS）、隔离器等技术要求，明确一次性耗材的供应商审计、进场检验、使用过程无菌监控全流程标准。细胞治疗生产大量依赖一次性反应袋、管路等耗材，此条款可有效降低耗材自带污染风险；同时鼓励机器人系统、快速检测技术应用，适配细胞治疗手工操作多、需减少人为干预的需求。

2.2.3灭菌与工艺验证强化条款：强制除菌过滤器组件执行灭菌后完整性测试（PUPSIT），要求灭菌柜配置至少16个温度传感器，培养基模拟灌装需覆盖5种最差情况（设备故障、人员干预等），失败率从1%收紧至0.3%。对细胞治疗而言，PUPSIT可避免病毒载体除菌过滤中因过滤器微小破损被颗粒物堵塞导致的无菌风险，而严苛的模拟灌装标准则倒逼企业优化小批量、个性化生产的工艺稳定性，不过PUPSIT在实际应用中是否会带来生产干扰，目前行业仍存在争议，企业可结合自身情况反馈意见。

2.3人员与物料管理条款：覆盖全链条参与方

2.3.1关键人员资质与考核条款：将生产/质量管理负责人学历要求从大专提升至本科，明确需具备微生物学、生物学、免疫学等相关专业背景，同时要求操作人员每季度通过12项关键动作实操考核。细胞治疗生产专业性强，手工操作环节多，人员操作规范性直接影响产品无菌性，该条款可提升关键岗位人员专业能力，降低人为操作风险。

2.3.2物料分级管控条款：结合《生物制品》附录要求，按风险等级对物料实施分级管控，重点关注与细胞直接接触的培养基、冻存保护剂、病毒载体等高危物料的微生物负荷与内毒素水平。细胞治疗企业需建立物料风险评估体系，强化动物来源物料、基因递送物料的供应商审核与全流程追溯，确保物料质量适配细胞培养需求。

2.4国际协同类条款：助力产品出海合规

明确对标PIC/S附录1、欧盟GMP附录1，与FDA数据完整性指南要求一致，强化批记录可追溯性与数据真实性管控。这意味着细胞治疗企业按新版附录构建的无菌管控体系，可得到国际监管机构认可，降低欧美市场申报的合规壁垒，尤其适配欧盟对先进治疗 medicinal products（ATMPs）的无菌要求，为产品出海奠定基础。

3.新版附录与现行版核心差异对比（细胞治疗视角）

聚焦新版附录新增及优化的核心章节，结合细胞治疗行业特性，与现行2011年版附录展开针对性对比，明确合规差距与行业影响，具体如下表所示。

3.1新增章节：公用系统与生产特定技术

3.2优化章节：生产环境与设备、人员管理

3.3理念升级章节：质量体系与风险管控

3.4适用范围与体系结构：明确细胞治疗产品覆盖边界

3.5核心管理理念革新：强化细胞治疗全链条风险管控

3.5.1污染控制策略（CCS）首次明确：现行版本未系统提及，征求意见稿将其作为核心要求，强调需主动识别微生物、微粒、内毒素等污染风险，建立文件化、可验证的控制体系。对细胞治疗领域而言，CCS需覆盖供体材料接收（传染性病原体筛查）、细胞培养（培养基无菌性、耗材灭菌）、病毒载体构建（避免交叉污染）、成品储运（温度敏感导致的污染风险）等全链条环节，尤其要针对供体个体差异大的特点，制定差异化的风险控制措施。

3.5.2质量风险管理（QRM）系统化：征求意见稿新增QRM原则性要求，强调贯穿产品全生命周期。细胞治疗产品需重点关注供体材料质量波动、工艺参数微小偏差对产品无菌性的影响，例如通过QRM确定细胞复苏、扩增等关键环节的无菌控制点，制定偏差处理预案。

3.5.3术语体系完善：新增限制进入屏障系统、细菌截留试验等术语，统一行业认知。对细胞治疗企业而言，此类术语的明确的利于规范隔离器操作、除菌过滤等关键环节的执行标准，避免因术语不统一导致的操作偏差。

3.6技术要求精细化升级：适配细胞治疗工艺特殊需求

3.6.1生产环境控制：贴合细胞治疗洁净区操作特性

征求意见稿进一步明确A级区悬浮粒子需覆盖灌装全过程，允许“产品本身产尘”场景下≥5.0μm粒子有限度豁免，同时细化温湿度、压差报警机制。对细胞治疗产品而言，核心操作区（如细胞接种、病毒转导、成品分装）多要求B级背景下的局部A级环境，征求意见稿的要求更精准适配此类区域的动态监测需求；而细胞培养环节通常在C级环境下进行，需重点关注温湿度稳定性对细胞活性的影响，新增的报警机制可及时预警环境波动风险。此外，征求意见稿要求建立消毒剂轮换矩阵，禁止单一消毒剂连续使用超过21天，这对避免细胞培养环境中微生物耐药性产生、保障培养过程无菌性至关重要。

3.6.2设备与工艺控制：聚焦细胞治疗特殊工艺无菌保障

一是新增成型—灌装—密封（FFS）技术、密闭系统、一次性使用系统等要求。细胞治疗产品生产多采用一次性反应袋、一次性管路等耗材，征求意见稿明确了此类一次性系统的无菌验证要求，包括供应商审计、进场检验、使用过程无菌监控等，可有效降低一次性耗材带来的污染风险；密闭系统的推广则可减少细胞培养过程中的人员干预，降低人为污染概率。

二是强化灭菌工艺与工艺验证要求。征求意见稿明确除菌过滤器组件需执行灭菌后完整性测试（PUPSIT），要求灭菌柜配置至少16个温度传感器。对细胞治疗产品而言，病毒载体除菌过滤、培养基灭菌等环节是无菌控制关键，PUPSIT要求可进一步保障除菌效果；而细胞治疗产品常用的干热灭菌、湿热灭菌设备，新增的温度传感器配置要求可提升灭菌过程的均一性监控水平。此外，培养基模拟灌装需覆盖5种最差情况（设备故障、人员干预等），失败率标准从1%收紧至0.3%，这对细胞治疗产品小批量、个性化生产的工艺稳定性提出了更高要求，需企业针对不同供体材料特性优化模拟灌装方案。

3.6.3人员管理要求：匹配细胞治疗专业操作需求

征求意见稿将生产管理负责人、质量管理负责人学历要求从大专以上提高至本科以上，且需具备相应管理经验；同时细化洁净区更衣程序与行为准则，要求操作人员每季度通过12项关键动作实操考核。细胞治疗产品生产涉及细胞生物学、免疫学等专业知识，且手工操作环节多（如细胞接种、离心分离），人员操作规范性直接影响产品无菌性，新增的资质要求与实操考核可提升关键岗位人员的专业能力；而细化的更衣程序则可降低人员带入微生物的风险，契合细胞治疗产品对微生物污染高度敏感的特性。

3.7国际标准接轨：助力细胞治疗产品出海合规

征求意见稿以PIC/S附录1为基础，兼顾我国行业实践，实现与WHO、欧盟相关标准实质协同，同时与FDA数据完整性指南要求一致，强化批记录可追溯性与数据真实性管控。对细胞治疗企业而言，这意味着产品生产过程中的无菌控制数据、批记录等可得到国际监管机构的认可，降低了产品在欧美市场申报的合规壁垒。例如，欧盟GMP附录1修订后对ATMPs的无菌要求与征求意见稿核心一致，我国细胞治疗企业按此要求构建的无菌管控体系，可直接对接欧盟市场准入标准。

4.对细胞治疗行业的影响与企业应对建议

4.1行业影响：加速合规升级与产业整合

4.1.1合规门槛显著提升：征求意见稿的精细化要求将倒逼部分技术落后、管理薄弱的细胞治疗企业加速退出或整合，行业集中度有望进一步提高。尤其对中小型企业而言，一次性系统验证、CCS体系构建等合规投入将增加运营成本，行业竞争将更聚焦于质量合规与技术创新能力。

4.1.2技术升级方向明确：密闭系统、隔离器、在线监测等设备与技术的普及率将大幅提升，推动细胞治疗行业从“开放式生产”向“封闭式防控”转型，既提升产品无菌保障水平，也降低操作人员接触传染性供体材料的生物安全风险。

4.1.3国际竞争力增强：与国际标准的接轨将降低我国细胞治疗产品出口的合规壁垒，助力优质企业参与全球市场竞争，推动行业从“国内合规”向“全球合规”转型。

4.2细胞治疗企业针对性应对建议

4.2.1开展针对性差距分析：对照征求意见稿235条条款，结合细胞治疗产品生产特性，重点梳理供体材料管理、病毒载体构建、细胞扩增、成品储运等特殊环节的合规差距，明确整改优先级。例如，核查一次性使用系统的无菌验证流程、培养基模拟灌装方案是否覆盖细胞治疗小批量生产的最差情况。

4.2.2构建专属CCS体系：以风险评估为基础，系统梳理细胞治疗全流程污染风险点（如供体材料携带传染性病原体、细胞培养过程中微生物污染、手工操作引入微粒等），制定文件化的CCS，明确控制措施、验证方法与监控频次，并定期回顾更新。

4.2.3推进技术设备升级：针对性引入密闭式细胞培养系统、隔离器等设备，优化洁净区布局与气流组织，减少人员干预对产品的污染风险；同时建立关键设备（如灭菌柜、生物安全柜）的全生命周期验证体系，确保设备运行稳定性。

4.2.4强化人员专业培训：建立分层级培训体系，覆盖细胞治疗相关新术语、新流程、新技术操作等内容，重点提升关键岗位人员的风险识别与合规执行能力；定期开展无菌操作模拟考核，确保人员操作规范性。

4.2.5积极参与意见反馈：结合细胞治疗企业实际生产经验，对PUPSIT实施场景、小批量产品培养基模拟灌装验证标准、老厂房改造衔接等争议性条款积极反馈，助力法规完善更贴合行业实际。

5.总结

此次无菌药品附录修订是我国生物医药行业质量管控体系的一次重要迭代，尤其针对细胞治疗产品的特殊性制定了更具针对性的管控要求，既回应了行业发展的痛点，也为行业高质量发展划定了合规底线。对细胞治疗企业而言，这既是合规挑战，更是质量提升与产业升级的契机。企业应主动研判法规变化趋势，结合自身产品特性提前布局技术改造与管理优化，将合规要求转化为核心竞争力，在保障产品临床安全的同时，实现“国内合规+全球适配”的发展目标，推动我国细胞治疗行业迈向更高质量的发展阶段。

撰稿人：吴杨